Substanta activa: Cyclophosphamidum
Producator: Baxter Oncology GmbH - Germania
Compozitie: Un flacon cu pulbere pentru solutie perfuzabila/injectabila contine ciclofosfamida 1000 mg sub forma de ciclofosfamida monohidrat.
Indicatii: Endoxan se utilizeaza in polichimioterapie sau ca monoterapie in:
Leucemii
Leucemii acute sau cronice limfoide si mieloide.
Limfoame maligne
Boala Hodgkin, limfoame nonhodgkiniene, plasmocitom
Tumori maligne solide cu sau fara metastaze
Cancer ovarian, cancer testicular, cancer mamar, carcinom pulmonar cu celule mici, neuroblastom, sarcom Ewing
Boli autoimune progresive
Artrita reumatoida, artropatie psoriazica, lupus eritematos sistemic, sclerodermie, vasculite sistemice (de exemplu, cu sindrom nefrotic), anumite tipuri de glomerulonefrite (de exemplu, cu sindrom nefrotic), miastenia gravis, anemie hemolitica autoimuna, boala aglutininelor la rece. Tratament imunosupresor in transplante de organ.
Contraindicatii: Endoxan nu trebuie utilizat la pacientii cu:
- hipersensibilitate la ciclofosfamida sau la oricare dintre excipientii produsului
- mielosupresie severa (in special la pacientii care au facut pretratament cu agenti citotoxici si/sau radioterapie)
- inflamatii ale vezicii urinare (cistita)
- obstructia tractului urinar
- infectii active
- sarcina si alaptare
Reactii adverse: Pacientii tratati cu Endoxan pot prezenta urmatoarele reactii adverse dependete de doza, care sunt reversibile in majoritatea cazurilor:
Sange si maduva osoasa: In functie de doza administrata, poate sa apara mielosupresie de diverse grade, insotita de leucopenie, trombocitopenie si anemie. Frecvent poate sa apara leucopenie cu si fara febra si risc de infectii secundare (care uneori pot pune in pericol viata), precum si trombocitopenie, asociata cu risc mai mare de hemoragie.
Valoarea minima a leucocitelor si trombocitelor
este atinsa de obicei in saptamanile 1 si 2 de tratament. De obicei, valorile se normalizeaza in 3 sau 4 saptamani dupa inceperea tratamentului. Anemia se dezvolta, de obicei, numai dupa mai multe cicluri de tratament. O mielosupresie mai severa trebuie asteptata la pacientii pretratati cu chimioterapie si/sau radioterapie si la cei cu afectare renala. Tratamentul in asociere cu alti agenti mielosupresori poate necesita ajustarea dozelor. A se vedea tabelele relevante privind ajustarea dozelor medicamentelor citotoxice in functie de valorile hemogramei la inceputul ciclului de tratament si dozele minime ale agentilor citostatici.
Tract gastro-intestinal: Reactiile adverse gastrointestinale, cum sunt greata si varsaturile, sunt reactii adverse dependente de doza. Formele moderate sau severe apar la aproximativ 50% din pacienti. Anorexia, diareea, constipatia, inflamatiile mucoaselor, variind de la stomatita la ulceratii, apar cu o frecventa mai mica. Au existat raportari izolate privind cazuri de colita hemoragica.
Rinichi si tract urinar: Dupa excretia in urina, metabolitii ciclofosfamidei determina modificari la nivelul tractului urinar si in mod special la nivelul vezicii urinare. Cistita hemoragica, hematuria microscopica si macroscopica sunt cele mai frecvente complicatii dependente de doza ale tratamentului cu Endoxan,impunand intreruperea tratamentului. Cistita este initial sterila, putand urma colonizarea bacteriana secundara. Au existat raportari izolate privind cazuri letale de cistita hemoragica. De asemenea, au fost observate edemul peretelui vezical, hemoragii suburetrale, inflamatie interstitiala cu fibroza la nivelul vezicii si potential de aparitie a sclerozei. Leziunile renale (mai ales in caz de afectare a functiei renale anterioara tratamentului) sunt reactii adverse rare, dupa doze mari.
Atentie! Tratamentul cu mesna sau hidratarea puternica pot reduce in proportie semnificativa frecventa si severitatea acestor reactii adverse urotoxice.
Tract genital:
Datorita mecanismului sau de actiune ca agent alchilant, ciclofosfamida produce o tulburare partial ireversibila a spermatogenezei, cu azoospermie sau oligospermie persistenta. Tulburarile de ovulatie, care uneori sunt ireversibile si care pot determina amenoree insotita de concentratii plasmatice mici de hormoni sexuali feminini apar cu o frecventa mai mica.
Hepatice: Au fost raportate cazuri rare de afectare a functiei hepatice, reflectate printr-o crestere a valorilor testelor de laborator corespunzatoare (SGOT, SGPT, gamma-GT, fosfataza alcalina si bilirubina). Boala veno-ocluziva (BVO) este observata la aproximativ 15 pana la 50% din pacientii tratati cu doze mari de ciclofosfamida in asociere cu busulfan sau iradiere corporala totala in timpul transplantului alogen de maduva osoasa. Pe de alta parte, boala veno-ocluziva este numai, rareori observata la pacientii cu anemie aplastica tratati cu doze mari de ciclofosfamida in monoterapie. Sindromul apare tipic la 1-3 saptamani post-transplant si este caracterizat prin crestere ponderala brusca, hepatomegalie, ascita si hiperbilirubinemie. De asemenea, se poate dezvolta encefalopatia hepatica. Factorii de risc cunoscuti, care predispun un pacient la dezvoltarea bolii veno-ocluzive, sunt tulburarile preexistente ale functiei hepatice, tratamentul cu medicamente hepatotoxice concomitent cu doze mari de chimioterapice, in special cand busulfanul este un element al terapiei de conditionare.
Sistem cardiovascular si pulmonar: Au fost raportate cazuri izolate de pneumonita si pneumonie interstitiala cu evolutie spre fibroza pulmonara interstitiala cronica.
Aparitia unei cardiomiopatii secundare induse de agenti citostatici, insotita de aritmii, modificari ECG si ale FEVS (de exemplu, infarct miocardic) a fost raportata in special dupa administrarea unor doze mari de ciclofosfamida (120-240 mg/kg). Mai mult, exista dovezi ca efectul cardiotoxic al ciclofosfamidei poate fi crescut la pacientii care au facut anterior radioterapie in regiunea cardiaca si/sau tratament adjuvant cu antracicline sau pentostatin. In acest context trebuie avute in vedere necesitatea controlului regulat al electrolitilor si faptul ca la pacientii cu o boala cardiaca preexistenta este necesara o atentie speciala.
Tumori secundare: La fel ca orice tratament citotoxic, terapia cu ciclofosfamida implica riscul aparitiei tumorilor secundare si a precursorilor acestora, ca sechele tardive. Riscul de a dezvolta cancer de tract urinar si modificari mielodisplazice cu potential evolutiv catre leucemie este crescut. Studiile la animate au dovedit ca riscul de cancer al vezicii urinare poate fi redus semnificativ de administrarea concomitenta de mesna.
Alte reactii adverse: Alopecia, o reactie adversa frecventa, este in general reversibila. De asemenea, au fost raportate cazuri de modificari pigmentare ale palmelor, unghiilor si talpilor.
In afara de acestea, au fost observate urmatoarele reactii adverse:
- SIADH (sindromul de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic/sindromul Schwartz-Bartter), cu hiponatremie si retentie hidrica
- inflamatia tegumentelor si mucoaselor
- reactii de hipersensibilitate insotite de febra, evoluand pana la soc in unele cazuri
- tulburari de vedere si ameteli tranzitorii
- pot sa apara cazuri izolate de pancreatita
- in cazuri foarte rare (< 0,01 %) au fost raportate reactii adverse severe, de exemplu, sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica
Nota: Exista anumite complicatii, cum ar fi tromboembolia, CID (coagularea intravasculara diseminata) sau sindromul hemolitic-uremic (SUH) care pot fi de asemenea induse de boala de baza, dar pot apare cu o frecventa crescuta in cursul unei chimioterapii care include Endoxan.
Trebuie acordata atentie administrarii la timp a antiemeticelor si igienei orale meticuloase.In cursul tratamentului se recomanda efectuarea cu regularitate a hemogramei: la intervale de 5-7 zile la inceputul terapiei, 2 zile daca numarul de leucocite scade la < 3000/mm3, posibil chiar zilnic, in cazul tratamentului de lunga durata sunt suficiente controalele la 2 saptamani. Sedimentul urinar trebuie controlat cu regularitate pentru prezenta eritrocitelor.
Mod de administrare: Endoxan trebuie administrat numai de medici cu experienta.
Dozele trebuie adaptate individual pentru fiecare pacient.
Daca nu este prescris intr-un alt mod, dozele recomandate sunt urmatoarele:
- pentru tratamentul continuu la adulti si copii: 3-6 mg ciclofosfamida anhidra/kg si zi (echivalent cu 120-240 mg ciclofosfamida anhidra/m2)
- pentru tratamentul intermitent, 10-15 mg ciclofosfamida anhidra/kg, echivalent cu 400-600 mg ciclofosfamida anhidra/m2) la intervale de 2 pana la 5 zile
- pentru tratamentul intermitent cu doze mari, de exemplu 20-40 mg ciclofosfamida anhidra/kg (echivalent cu 800 pana la 1600 mg ciclofosfamida anhidra/m2) sau cu doze mai mari (de exemplu pentru pregatirea inaintea transplantului de maduva osoasa) la intervale de 21-28 zile.
Prepararea solutiei perfuzabile/injectabile
Pentru prepararea solutiei perfuzabile//injectabile, se adauga la substanta uscata (pulberea pentru solutie perfuzabila/injectabila) cantitatea corespunzatoare de solvent (ser fiziologic):
Endoxan |
200 mg |
500 mg |
1 g |
Solvent |
10 ml |
25 ml |
50 ml |
Substanta ,se dizolva rapid daca flaconul se agita energic dupa adaugarea solventului. Daca substanta nu se dizolva imediat si complet, se recomanda sa se astepte cateva minute. Solutia se utilizeaza pentru administrare intravenoasa, preferabil in perfuzie. Pentru perfuziile de scurta durata, solutia preparata Endoxanse adauga in solutie Ringer, ser fiziologic sau glucoza, pana la un volum total de 500 ml. Durata perfuziei poate varia intre 30 minute si 2 ore, in functie de volum.
Dozele recomandate mai sus se aplica in principal, in tratamentul cu ciclofosfamida ca monoterapie. In asociere cu alte citostatice cu toxicitate similara, poate fi necesara reducerea dozelor sau prelungirea intervalelor dintre cure.
Recomandari pentru reducerea dozelor la pacientii cu mielosupresie
Leucocite (/microl) |
Trombocite (/microl) |
Doze |
> 4 000 |
> 100 000 |
100% din doza recomandata |
4 000 - 2 500 |
100 000 - 50 |
50% din doza recomandata |
< 2 500 |
< 50 000 |
Doza se ajusteaza pana la normaliarea valorilor sau pana la luarea unei decizii specifice |
Recomandari pentru ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica si renala
lnsuficienta hepatica sau renala severa necesita reducerea dozelor. Se recomanda o reducere cu 25% pentru o bilirubinemie de 3,1-5 mg/100 ml si de 50% pentru o rata a filtrarii glomerulare sub 10 ml/minut. Ciclofosfamida este dializabila.
Durata tratamentului si intervalele dintre cure vor depinde de indicatii, schema de tratament aplicata, starea generala a pacientului, valorile parametrilor de laborator si hemogramei.
Instructiuni privind pregatirea produsului medicamentos in vederea administrarii si manipularea sa
Manipularea si prepararea Endoxan trebuie sa fie intotdeauna in concordanta cu masurile de siguranta utilizate pentru manipularea agentilor citotoxici. In timpul transportului sau pastrarii produsului, variatiile de temperatura pot produce lichefierea continutului. Flacoanele care contin pulberea lichefiata se pot diferentia usor de cele cu continutul intact. Pulberea lichefiata apare sub forma unui lichid vascos, incolor sau galbui. Nu trebuie utilizate flacoanele cu un continut lichefiat.
Precautii: Inainte de inceperea tratamentului este necesara excluderea sau corectarea oricarei obstructii a tractului urinar, a cistitei, infectiilor si dezechilibrelor electroIitice. In general, ca toate celelalte citostatice, Endoxan trebuie utilizat cu atentie la pacientii debilitati sau varstnici si la cei care au facut anterior radioterapie. Pacientii imunodeprimati, de exemplu cei cu diabet zaharat, insuficienta renala sau hepatita cronica necesita de asemenea supraveghere atenta.
Sarcina si alaptarea: Tratamentul cu ciclofosfamida poate produce anomalii ale genotipului, atat la barbati, cat si la femei. Daca tratamentul cu ciclofosfamida este absolut necesar in cursul primului trimestru de sarcina, se impune un consult medical de specialitate in vederea avortului.
Dupa primul trimestru de sarcina, daca terapia nu poate fi amanata si pacienta doreste sa pastreze sarcina, chimioterapia poate fi administrata dupa informarea pacientei despre riscul minor, dar posibil, de efecte teratogene.
Femeile nu trebuie sa ramana gravide in timpul tratamentului. Daca in aceasta perioada are totusi loc conceptia, este necesar sfatul genetic. Deoarece ciclofosfamida se elimina in laptele matern, mamele nu trebuie sa alapteze in timpul tratamentului. Barbatii tratati cu Endoxantrebuie informati despre posibilitatea prelevarii si conservarii spermei inaintea tratamentului. Dupa intreruperea chimioterapiei, durata perioadei de contraceptie la barbati si femei depinde de prognosticul bolii primare si de dorinta parintilor de a avea un copil.
Forma de prezentare: Cutie cu un flacon din sticla incolora cu pulbere pentru solutie perfuzabila/injectabila cu capacitatea de 75 ml.